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May 07, 2023

Eierstockkrebsforschung: Untersuchung der Funktion und Dysfunktion der Eierstöcke

Der Eierstock ist die weibliche Keimdrüse, die für die Unterstützung 1) des Follikels verantwortlich ist

Der Eierstock ist die weibliche Keimdrüse, die für die Unterstützung 1) der Follikelentwicklung, 2) des Eisprungs befruchtungsfähiger Eizellen/Eier und 3) der Luteinisierung verantwortlich ist, um während der Schwangerschaft lebensfähige Nachkommen zu erhalten. Eierstockfollikel produzieren Östradiol, das den Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) der Hypophyse induziert; Dies löst den Eisprung und die Freisetzung einer befruchtungsfähigen Eizelle/Oozyte aus. Nach dem Eisprung bilden Follikelzellen (Granulosa/Theka) Progesteron und produzieren Gelbkörper, die die Schwangerschaft aufrechterhalten, wenn sich ein lebensfähiger Embryo einnistet (Abbildung 1).

Eierstockkrebs ist größtenteils eine Fehlbezeichnung, da die Zellen, aus denen bösartiges Gewebe entsteht, weder aus Follikel- noch aus Gelbkörperzellen stammen.

Stattdessen entwickeln sich Eierstockkrebszellen aus Eierstockoberflächenepithelzellen (OSEs), die die Oberfläche des Eierstocks und des Eileiters bedecken und diese Gewebe von der Bauchhöhle trennen. Im Gegensatz zu anderen Krebsarten, die über das Gefäßsystem metastasieren, lösen sich Eierstockkrebszellen von der Eierstockoberfläche, breiten sich aus und wachsen in der Bauchhöhle (Abbildung 2).

Was sind die Ursachen für Eierstockkrebs? Die Antworten auf diese Frage sind komplex. Es gibt nicht nur einen, sondern viele zugrunde liegende Faktoren. Die häufigste Ursache für die Entstehung von Krebs sind jedoch Mutationen in bestimmten Genen wie Tumorprotein 53 (TP53), BRAC1/2, KRAS und PTEN, die zu einer abnormalen Zellproliferation und der Vermeidung des Zelltods führen. Viele dieser Gene sind an der DNA-Reparatur beteiligt, die für die Aufrechterhaltung einer normalen Genexpression unerlässlich ist. andere sind an Stoffwechsel-/Wachstumsregulationswegen beteiligt.

Unsere Studien an Mäusen dokumentierten, dass Mutationen in p53, Kras und Pten in Oberflächenepithelzellen der Eierstöcke zu epithelialem Eierstockkrebs führten und lieferten uns das erste Modell für Eierstockkrebs, der früh auftrat und zu 100 % durchdringend war (Abbildung 2). Durch die Erschöpfung des Tumorrepressorprotein-53-Gens (Trp53; p53) in den Kras/Pten-Mutantenmäusen entdeckten wir, dass Wildtyp-p53 für das Tumorwachstum essentiell ist, wohingegen Zellen ohne p53 nur kleine Tumorläsionen entwickelten.

Im Gegensatz dazu reagierten p53-Null-Epithelzellen außerordentlich empfindlich auf Steroidhormone und führten bei Einwirkung von Östradiol zu starken Metastasen. Menschliche hochwertige seröse Eierstockkrebs-Zelllinien bieten Modelle zur Untersuchung der Rolle von mutiertem p53 bei der Tumorbildung. Ein Kennzeichen dieser HGSOC-Zellen ist das Vorhandensein von polyploiden Riesenkrebszellen (PGCCs) (Abbildung 3).

Eierstockkrebs ist tödlich, weil 1) er normalerweise erst in einem späten Stadium erkannt wird, 2) die chirurgische Entfernung von bösartigem Gewebe aus der Bauchhöhle selten, wenn überhaupt, vollständig ist und 3) die Zytostatika, die zur Blockierung des Fortschreitens des Eierstockkrebses eingesetzt werden, routinemäßig zu Arzneimittelresistenzen führen und anhaltendes Tumorwachstum. Letzteres ist besonders verheerend, da Arzneimittelresistenz mit der Bildung von PGCCs verbunden ist und wahrscheinlich durch diese vermittelt wird, die Seneszenz/Zelltod durch einen speziellen Replikationsprozess umgehen, der Tochterzellen mit veränderten genetischen Merkmalen hervorbringt, die Arzneimittelresistenz verleihen.

Da Eierstockkrebs in die Bauchhöhle metastasiert, entwickeln sie sich zu großen Strukturen, bevor sie entdeckt werden. Obwohl in vielen Studien spezifische Marker für Eierstockkrebszellen in Serumproben von Patienten identifiziert wurden, wie etwa CA125, sind die Tumoren groß, bevor diese Methode empfindlich genug ist, um zuverlässig und wirksam zu sein. Daher sind neuere Technologien erforderlich, um die Methode und Empfindlichkeit der Erkennung zu verbessern. Leider ist die chirurgische Entfernung riskant und nie vollständig.

Die übliche Strategie zur Reduzierung von Eierstockkrebs ist die Verabreichung von Zytostatika, Paclitaxel und Cisplatin, die auf die Integrität der Mikrotubuli abzielen und dadurch die Zellteilung/-proliferation behindern. Obwohl diese Medikamente anfänglich den Tod von Krebszellen wirksam herbeiführen, können die Medikamente in den Dosen, die Frauen sicher verabreicht werden können, auch Stressreaktionen in Zellen hervorrufen, die zur Bildung von PGCCs führen. PGCCs entgehen der Seneszenz/dem Tod, indem sie in eine bestimmte Art der Zellreplikation eintreten, die als Endoreplikation bezeichnet wird.

Die Endoreplikation findet normalerweise in der frühen embryonalen fetalen Entwicklung statt und verleiht den Zellen die Fähigkeit, Tochterzellen zu erzeugen, in denen DNA-Umlagerungen stattfinden, was zu genetischer Vielfalt führt. In Eierstockkrebszellen entstehen durch die Endoreplikation Tochterzellen, die gegen die Zytostatika resistent sind; Daher setzt sich das Fortschreiten des Tumors bei Cisplatin- oder Paclitaxel-Behandlungen fort. Daher suchen Forscher in der Eierstockkrebsforschung nach neuen therapeutischen Medikamenten, die den Endoreplikationszyklus stören.

Granulosazellen sind selten. Unsere Studien haben gezeigt, dass die gezielte Störung von Foxo1, Foxo3 und Pten in Granulosazellen zur Bildung von Granulosazelltumoren führt, die viele Merkmale erwachsener Granulosazelltumoren bei Frauen aufweisen und spezifische Granulosazellmarker (FOXL2/SMAD4) exprimieren; Daher sind sie stark proliferativ, behalten aber die Identität der Granulosazellen bei (Abbildung 4).

Eierstockkrebs ist hinsichtlich des Zelltyps und der Metastasierungsstelle einzigartig. Die zugrunde liegenden Ereignisse, die zu einer unkontrollierten Proliferation führen, sind jedoch mit anderen Krebsarten vergleichbar, beispielsweise mit dreifach negativem Brustkrebs. Wie bei anderen Krebsarten können Zytostatika das Tumorwachstum nur teilweise verhindern. Neue Therapieansätze sind erforderlich. Vielleicht wird es eines Tages einen neuen Immunansatz oder eine Möglichkeit geben, PGCCs zu eliminieren.

Verweise